Vào tháng 7 năm 2017, Ethan Winters bị thu hút đến một đồn điền vô chủ ở Dulvey, Louisiana, bởi một tin nhắn từ vợ anh, Mia, người được cho là đã chết kể từ khi mất tích vào năm 2014. Anh thấy Mia bị giam trong tầng hầm của một ngôi nhà vô chủ, và giải thoát cho cô ấy. Cô cố gắng dẫn họ ra ngoài, nhưng đột nhiên trở nên bạo lực và tấn công anh, buộc anh phải giết cô. Sau khi nhận được cuộc gọi từ một người phụ nữ tên Zoe đề nghị hỗ trợ, Ethan bị tấn công bởi Mia được hồi sinh không rõ nguyên do, người đã cắt đứt bàn tay trái của anh bằng cưa máy. Ethan giết Mia một lần nữa để tự vệ, trước khi Jack, gia trưởng của gia đình Baker, xuất hiện và bắt giữ Ethan. Sau khi Zoe gắn lại tay cho mình, Ethan bị Jack, vợ Marguerite, và con trai Lucas của họ giam giữ, cùng với một người phụ nữ lớn tuổi có vẻ bị dị ứng trên xe lăn. Ethan trốn thoát, nhưng bị Jack truy đuổi khắp nhà, kẻ liên tục tấn công anh và thể hiện khả năng phục hồi mạnh mẽ. Trong tầng hầm, Ethan phát hiện ra những sinh vật đột biến, phủ đầy bùn được gọi là Molded. Zoe tiết lộ rằng cô ấy là con gái của Jack, cả gia đình và Mia đều bị nhiễm bệnh, nhưng có thể được chữa khỏi bằng một loại huyết thanh đặc biệt.

Ethan tìm đường đến một ngôi nhà cổ để lấy các thành phần huyết thanh, giết Marguerite, và có hình ảnh của một cô gái trẻ. Lucas bắt Zoe và Mia và buộc Ethan phải điều hướng tới một nhà kho bị mắc kẹt để tìm họ. Anh đuổi Lucas đi và giải thoát cho Zoe và Mia. Zoe phát triển hai liều huyết thanh, nhưng họ bị Jack tấn công, giờ đã bị đột biến nặng; Ethan giết hắn ta bằng cách sử dụng một trong những huyết thanh.[5] Ethan, với tư cách là người chơi, phải lựa chọn chữa khỏi cho Mia hoặc Zoe:

Nếu Ethan chọn Zoe, Mia rất đau lòng, bất chấp lời hứa của Ethan sẽ gửi sự giúp đỡ. Khi anh và Zoe chạy trốn trên một chiếc thuyền, Zoe tiết lộ rằng Bakers đã bị nhiễm bệnh sau khi Mia đến với một cô gái trẻ tên là Eveline khi xác một con tàu chở dầu dạt vào bờ biển. Eveline ngăn chặn cuộc chạy trốn của họ bằng cách nung Zoe, giết chết cô ấy, và Ethan bị hất văng khỏi thuyền bởi một sinh vật.

Nếu Ethan chọn Mia, đó là con đường thông thường, Zoe sẽ cay đắng chia tay anh và Mia. Khi anh và Mia chạy trốn trên một chiếc thuyền, họ bắt gặp chiếc tàu chở dầu bị rơi, nơi họ bị sinh vật này tấn công và hất văng khỏi thuyền.

Trong cả hai trường hợp, Mia thức dậy bên cạnh con tàu bị đắm và tìm kiếm Ethan trong khi trải qua những hình ảnh của Eveline, người coi Mia là mẹ của cô. Cuối cùng, trí nhớ của Mia được khôi phục, tiết lộ rằng cô là đặc vụ bí mật cho một tập đoàn đã phát triển Eveline như một vũ khí sinh học, có tên mã là E-001. Mia và đặc vụ Alan Droney phải hộ tống Eveline khi cô được vận chuyển trên tàu chở dầu; Eveline thoát khỏi sự ngăn cản, giết Alan và đánh chìm con tàu. Cô đã lây nhiễm bệnh cho Mia trong nỗ lực để buộc cô ấy trở thành mẹ của mình. Mia tìm Ethan và đưa cho anh một lọ vật liệu di truyền của Eveline.[5]

Nếu Ethan chữa khỏi cho Mia, cô ấy sẽ chống lại sự kiểm soát của Eveline đủ lâu để niêm phong Ethan ra khỏi tàu; nếu anh chữa khỏi cho Zoe, Mia không chịu nổi sự kiểm soát của Eveline và tấn công Ethan, buộc anh phải giết cô. Ethan phát hiện ra một phòng thí nghiệm ẩn bên trong một mỏ muối bỏ hoang. Anh biết rằng Eveline là một vũ khí hữu cơ sinh học có khả năng lây nhiễm cho con người một loại nấm hướng thần giúp cô kiểm soát tâm trí nạn nhân, dẫn đến mất trí, đột biến và khả năng tái sinh siêu phàm. Eveline lớn lên bị ám ảnh bởi việc có một gia đình, khiến cô lây nhiễm bệnh cho Mia, nhà Baker và dụ Ethan. Lucas đã được miễn dịch chống lại sự kiểm soát của Eveline bởi những người sáng tạo của cô ấy, The Connections, để đổi lấy việc cung cấp các thông tin quan sát về cô ấy.

Sử dụng thiết bị phòng thí nghiệm và vật liệu di truyền của Eveline, Ethan tổng hợp một loại độc tố để giết cô, và đi qua các đường hầm dẫn trở lại nhà Baker. Anh vượt qua ảo giác của Eveline, và tiêm độc tố cho Eveline. Cô trở lại hình dạng khác của mình, một người phụ nữ lớn tuổi ngồi trên xe lăn; Eveline đã già đi nhanh chóng kể từ khi trốn thoát. Eveline đột biến thành một con quái vật lớn và Ethan được hỗ trợ bởi sự xuất hiện của một đội quân do Chris Redfield chỉ huy, Ethan đã giết cô bằng một khẩu súng lục chống vũ khí sinh học. Về mặt lý thuyết, Chris đưa Ethan và Mia lên một chiếc trực thăng có nhãn hiệu của Umbrella Corporation màu xanh dương chứ không phải màu đỏ như bình thường.[5]

Not a Hero

Đặc vụ BSAA Chris Redfield hợp tác với Tập đoàn Umbrella hiện đã được cải tổ, còn được gọi là Blue Umbrella, để bắt giữ Lucas Baker và tìm ra bằng chứng về nhóm bí ẩn đã tạo ra Eveline, được gọi là "The Connections". Sau khi giải cứu Ethan Winters và đưa anh ta đi trên một chiếc trực thăng, Chris tiến vào phòng thí nghiệm của Lucas trong mỏ muối, nơi anh ta vô tình đụng phải một trong những cái bẫy của Lucas và có một quả bom gắn vào cổ tay trái của anh ta. Không nản lòng, Chris tiếp tục theo đuổi. Anh cố gắng giải cứu một số binh lính Umbrella bị bắt, nhưng họ bị giết bởi bẫy của Lucas. Cuối cùng, Lucas kích hoạt bộ đếm thời gian trên quả bom của Chris. Chris buộc phải đóng băng quả bom trong nitơ lỏng, vô hiệu hóa nó đủ lâu để anh gỡ nó ra.

Khi quả bom được gỡ bỏ, Chris chiến đấu với Molded và bẫy của Lucas. Sau đó, anh ta tìm đường vào phòng nghiên cứu Kết nối bí mật, nơi Lucas đã giết tất cả các nhà nghiên cứu của Kết nối và lên kế hoạch phản bội tổ chức. Chris xoay sở để ép góc và bắn Lucas, điều này gây ra đột biến trong cơ thể hắn ta. Chris chiến đấu và cuối cùng giết chết Lucas bị đột biến, và ngăn hắn chuyển tất cả dữ liệu của mình về Eveline cho một nhóm không xác định. Khi nhiệm vụ của mình đã hoàn thành và sự lây nhiễm của Eveline đã được kiểm soát, Chris quay trở lại trại căn cứ Umbrella để nhận một cuộc gọi khẩn cấp.

End of Zoe

Theo hướng cốt truyện trong trò chơi chính khi mà Ethan chữa khỏi cho Mia thay vì Zoe, Zoe đi lạc vào đầm lầy và dường như bị giết bởi Eveline; tuy nhiên, một cặp binh lính của Umbrella đã tìm thấy xác của cô và phát hiện ra cô vẫn còn sống. Họ bị phục kích bởi Joe Baker, chú của Zoe, người sống trong đầm lầy Dulvey và không bị ảnh hưởng bởi Eveline. Joe ban đầu tin rằng Umbrella phải chịu trách nhiệm về tình trạng của Zoe, nhưng một người lính Umbrella còn sống sót nói rằng họ có cách chữa trị cho Zoe được cất giữ trong một cái lều gần đó. Joe đi đến lều, tìm cách chữa trị một phần và quay lại tìm người lính Umbrella bị giết bởi Molded.

Joe ban đầu chạy trốn cùng Zoe trên một chiếc thuyền để tìm căn cứ Umbrella nhưng sau đó buộc phải đi bộ tìm kiếm căn cứ. Một Molded mạnh mẽ và dường như không thể xâm phạm được gọi là "Swamp Man" theo đuổi họ trên đường đi. Joe và Zoe tìm thấy căn cứ Umbrella bị bỏ hoang. Họ biết rằng thuốc chữa đã được chuyển đến một chiếc thuyền có mái chèo gần đó. Joe lên thuyền và sau khi chạm trán với Swamp Man một lần nữa, khám phá ra toàn bộ liều thuốc chữa bệnh. Swamp Man bắt Zoe trước khi Joe có thể điều trị. Joe rượt đuổi sinh vật đó và tìm thấy Zoe trong một nhà thờ bỏ hoang. Bên trong, Joe bị phục kích bởi Swamp Man, người được tiết lộ là Jack Baker bị đột biến nặng. Jack đánh Joe bất tỉnh và ném anh ta xuống vùng nước đầm lầy cho đến chết.

Joe tắm rửa gần dinh thự Baker và thấy mình đang ở giữa trận chiến giữa lực lượng Molded và Umbrella. Anh ta lấy lại một chiếc găng tay sức mạnh của Umbrella và đi vào dinh thự, nơi anh ta giết Jack thành công và chữa trị cho Zoe ngay khi quân tiếp viện của Umbrella đến, bao gồm cả Chris Redfield. Chris đảm bảo với Joe và Zoe rằng họ ở đó để giúp đỡ, và Zoe đã hoàn toàn chữa khỏi bệnh nhiễm trùng của cô ấy. Sau đó, cô nhận được một cuộc điện thoại từ Ethan, và cảm ơn anh vì đã giữ lời hứa gửi sự giúp đỡ cho cô.